Neurogene erectiestoornissen (ED) zijn een vorm van erectiestoornissen die het gevolg zijn van perifere, centrale of gecombineerde neurologische aandoeningen. ED met een overwegend neurogene etiologie vormt 10-19% van alle gevallen van ED.Neuroanatomie en neurofysiologie van erecties

De penis wordt geïnnerveerd door zenuwen afkomstig van het ruggenmerg en perifere ganglia. De regulering van de erectie gebeurt via autonome (parasympathische en sympathische) en somatische afzonderlijke en geïntegreerde signaalwegen. Autonome neuronen zijn afkomstig uit het ruggenmerg en perifere ganglia van respectievelijk het sympathische en parasympathische systeem. Zij versmelten tot caverne zenuwen die de prostaat, de caverne lichamen en het sponzige lichaam innerveren en de thumescence en detumescence regelen. De somatische zenuwen ontvangen informatie van de penishuid, peniskop en urethra via de dorsale penis- en pudendale zenuwen en sturen die door naar het ruggenmerg. De somatische zenuwen initiëren ook de contractie van de sciatische en bulbocavernosale spieren.

Een erectie ontstaat na stimulatie van de caverneuze en bekkenparasympathische zenuwplexussen. Stimulatie van de sympathische stam veroorzaakt detumescence. De reflexmatige erectiereactie vereist een intacte sacrale reflexboog. Tactiele en sensorische signalen worden waargenomen door somatische gevoelszenuwen en integreren met de parasympatische kernen van het sacrale ruggenmerg, die een erectie induceren via cholinerge signaalwegen. Deze reflexogene erecties blijven intact wanneer de superieure motoneuronen beschadigd zijn. Tegelijkertijd kunnen ook psychogene erecties worden waargenomen wanneer de sacrale reflexboog is aangetast, aangezien deze ontstaan door activering van centrale banen door visuele, auditieve, tactiele of olfactorische stimuli, gevolgd door signaaloverdracht via sympathische vezels. Psychogene erecties zijn minder rigide, als gevolg van een lagere concentratie neuronen in de thoraco-lumbale sympathische pathway in vergelijking met de parasympathische pathway vanuit het sacrale ruggenmerg.

De somatosensorische banen voor erectie vinden hun oorsprong in de urethra, de huid en de eikel, waarbij de eikel ongeveer tienmaal zoveel afferente zenuwen heeft als het lichaam. Deze zenuwuiteinden, versmolten met vezels van andere gevoelszenuwen, vormen de nervus dorsalis van de penis. Zij komen via de nervus pudendal in de S2-4 zenuwwortels terecht en eindigen in ruggenmergneuronen en insertieneuronen. De zenuwbundels van de nervus dorsalis bevatten stikstofoxidesynthase, dat normaal aanwezig is in autonome zenuwen. Stimulatie van het sympathisch circuit kan het gevolg zijn van evoked potentials van de nervus dorsalis, en omgekeerd.

De somatomotorische innervatie van de penis is afkomstig van de nucleus Onufa in de S2-4 spinale segmenten. Deze zenuwen lopen door naar de sciatische en bulbocavernosale spieren en zorgen er bij activering voor dat deze samentrekken, noodzakelijk voor de stijve fase van de erectie. Stimulatie van de somatomotorische banen kan ook onder sympathische controle staan, waarbij adrenerge stimulatie leidt tot contractie van bovengenoemde spieren tijdens de ejaculatie. Bovendien kunnen somatomotorische spinale reflexen worden geïnitieerd door genitale stimulatie.

Supraspinale gebieden die verantwoordelijk zijn voor de productie en instandhouding van een erectie zijn onder meer de mediale amygdala, het mediale preoptische gebied (MPO), de paraventriculaire kern (PVN), de periaqueductale grijze massa en de ventrale schede. In experimentele studies veroorzaakte elektrische stimulatie van MPO, PVN en hippocampus een erectie. Oxytocine en vasopressine zijn de belangrijkste neurotransmitters in de hypothalamische kernen die een rol spelen in de fysiologie van de erectie.

Supraspinale paden worden waarschijnlijk geactiveerd door centrale zenuwactivatie tijdens seksuele opwinding. Mannelijke hersenbeelden van positron emissie tomografie en functionele magnetische resonantie imaging verschilden tijdens visuele stimulatie (foto’s of video’s van seksuele aard) en in een seksueel neutrale omgeving. De grootste verschillen deden zich voor in de inferieure frontale kwabben, de inferieure temporale kwabben, de insulaire gyrus en de occipitale kwabben, die elk betrokken lijken te zijn bij de verwerking van verschillende stimuli.

Ziekten van het zenuwstelsel die ED veroorzaken

Ruggenmergletsel (SCI). ED is een frequent gevolg van TCM (tot 80%), als gevolg van de verstoring van de zenuwbanen die nodig zijn voor de erectie. De ernst van ED hangt af van het niveau en de omvang van het ruggenmergletsel, en van de tijd sinds het letsel. Reflexogene erecties kunnen optreden bij letsels boven L3 en L4, wanneer de erectiele spinale reflexboog intact blijft. Het optreden van reflexogene erecties is een signaal dat de periode van ruggenmergschok voorbij is. ED wordt in TCM geassocieerd met een drastische vermindering van de levenskwaliteit van mannen.

Cerebrovasculair accident. Een beroerte kan zich voordoen in elk deel van de hersenen, middenhersenen, hersenstam en ruggenmerg en kan, afhankelijk van de plaats, verschillende gradaties van seksuele disfunctie veroorzaken. De incidentie van ED bij patiënten met een beroerte is 17-48%. Ischaemische beroertes in de rechter hersenhelft hebben meer invloed op de erectie dan die in de linker hersenhelft. Seksuele disfunctie na een beroerte heeft een multifactoriële etiologie, waarbij functionele beperkingen en psychologische en emotionele status een belangrijke rol spelen.

Epilepsie. Ictale en/of postictale ED komt voor bij 3-58% van de mannen met epilepsie. Neurologische, hormonale, iatrogene, psychiatrische en psychosociale factoren beïnvloeden de ontwikkeling van seksuele disfunctie bij deze patiënten.

Multiple sclerose (MS). De prevalentie van ED bij mannen met MS is maar liefst 70%. Het duurt gemiddeld 9 jaar vanaf het begin van de eerste symptomen van MS tot de ontwikkeling van erectie en seksuele disfunctie. Mannen met MS en ED hebben vaak nachtelijke en psychogene erecties, waarvan de aanwezigheid een indicator is van ruggenmergschade.

Seksuele disfunctie bij MS kan worden ingedeeld in drie categorieën: primair (als gevolg van door MS veroorzaakte neurologische stoornissen), secundair (als gevolg van fysieke beperkingen en blootstelling aan geneesmiddelen voor de behandeling van MS) en tertiair (als gevolg van psychologische, sociale en culturele problemen in verband met MS).

De ziekte van Parkinson (PD) is een chronische neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door motorische en niet-motorische symptomen. ED verwijst naar niet-motorische symptomen en wordt vastgesteld bij 50-69% van de mannen met PD. Naast de erectiele functie worden ook ejaculatoire en orgastische functies aangetast bij PD. Het is bekend dat erectie en seksuele opwinding worden gereguleerd door dopaminesignalen, die bij PD gestoord zijn. Derhalve kan dopaminerge therapie de erectiele functie bij mannen met PD verbeteren en soms hyperseksualiteit opwekken.

Multiple systemische atrofie (MSA) is een neurodegeneratieve ziekte van onbekende etiologie waarbij ED een vroege indicator is (bij 40% van de mannen aangetroffen op het moment van de diagnose). Net als bij PD tast MSA de dopaminerge banen in de hersenen aan die essentieel zijn voor seksuele opwinding. Net als bij andere neurologische ziekten die ED veroorzaken, dragen psychosociale stress, veranderingen in het uiterlijk, pathologische vermoeidheid, verminderde fijne bewegingen, beperkte mobiliteit en verminderd gevoel van eigenwaarde door verlies van onafhankelijkheid bij tot de ontwikkeling van seksuele disfunctie bij MSA.

Spina bifida (SB) is een groep ontwikkelingsstoornissen als gevolg van neurale buis sluitingsdefecten. ED komt voor bij ongeveer 75% van de mannen met SB, waarbij de ernst van de erectiestoornis afhangt van het niveau van de neurologische afwijking (ernstiger ED wordt gezien bij afwijkingen boven T10).

ED kan zich ook ontwikkelen met

perifere neurologische aandoeningen in verband met diabetische neuropathie, zenuwschade door operaties aan de prostaat en andere bekkenorganen, enz.

Behandeling van neurogene erectiestoornissen

De richtlijnen van de American Urological Association (AUA) voor de behandeling van ED stellen dat fosfodiësterase type 5 (PDE-5)-remmers de eerstelijnstherapie voor ED zijn, tenzij deze middelen gecontra-indiceerd zijn. Sildenafil (de eerste FDE5-remmer) werd in 1998 in de klinische praktijk geïntroduceerd en heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van ED vanwege zijn brede toepasbaarheid, hoge werkzaamheid en veiligheid. Het werkingsmechanisme van FDE-5-remmers houdt verband met het voorkomen van hydrolyse van cyclisch guanosinemonofosfaat in de corpora cavernosa van de penis.

Ruggenmergletsel. Orale FDE-5-remmers zijn de eerstelijnstherapie voor NED bij mannen die TCM hebben ondergaan. In alle recente studies in deze populatie verbeterden FDE-5-remmers in vergelijking met placebo de erectiele functie zoals beoordeeld door de IIEF, ongeacht het niveau van de dwarslaesie en de American Spinal Injury Association (ASIA) score.

Moemen et al. vergeleken de tevredenheid van patiënten met verschillende soorten ED-behandeling, waaronder het gebruik van sildenafil in monotherapie, intracaverneuze injecties (IKI) en vacuüm erectieapparaten (VED), gevolgd door toediening van sildenafil. 70% van de mannen die vasoactieve therapie kregen, koos voor sildenafil in plaats van IKI, en alle patiënten in deze groep waren ontevreden over het gebruik van VEA (60).

Bij patiënten met TCM verhoogt sildenafil de erectietijd aanzienlijk. Gans et al. vonden dat behandeling met sildenafil deze verhoogde tot gemiddeld 10 min, vergeleken met een uitgangswaarde van 8,4 min. Bovendien hadden mannen in de sildenafilgroep meer vertrouwen in hun vermogen om een erectie te behouden in vergelijking met eerdere therapieën, met name VEI (65).

Soler et al. (69) vergeleken de werkzaamheid van sildenafil met vardenafil en tadalafil bij mannen met TCM. Sildenafil was effectief bij 85% van de patiënten, terwijl vardenafil en tadalafil effectief waren bij respectievelijk 72 en 75% van de patiënten. Sildenafil werd ook geassocieerd met meer stijve en langere erecties.

Het gebruik van sildenafil verhoogt de tevredenheid van patiënt en partner na initiële therapie. In een studie van Sanchez Ramos et al. (67) meldde 88,2% van de patiënten en 85% van de partners een significante verbetering van de seksuele tevredenheid en algemene tevredenheid, ongeacht de initiële mate van ED of het niveau van de dwarslaesie.

Verschillende factoren beïnvloeden het succes van therapie met FDE-5-remmers bij TCM-geassocieerde ED. Met name schade aan motoneuronen op een niveau niet hoger dan T12 wordt geassocieerd met een grote kans op respons en mogelijke werkzaamheid van lagere doses. De aanwezigheid van residuele erecties na letsel en onvolledige FCM (ASI-A vs ASIB-D) zijn ook gunstige prognostische factoren.

Bijwerkingen (SE) van de behandeling met FDE-5-remmers zijn licht tot matig en van voorbijgaande aard en nemen gewoonlijk af bij voortzetting van de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, dyspepsie, blozen van het gezicht en duizeligheid (vooral bij cervicale en bovenste thoracale ruggenmergletsels). Autonome dysreflexie (een levensbedreigend verschijnsel gekenmerkt door bradycardie, hypertensie, blozen in het gezicht en hoofdpijn) geassocieerd met TCM boven T6 is niet gemeld met FDE-5-remmers. Ook zijn er geen gevallen van priapisme of overlijden gemeld bij patiënten met TSM en ED die met deze geneesmiddelen werden behandeld.

In het algemeen moet worden opgemerkt dat FDE-5-remmers een sleutelrol spelen bij de behandeling van ED na ruggengraatletsel. Gebruiksgemak en goede verdraagbaarheid verhogen de tevredenheid over de therapie aanzienlijk en verbeteren de levenskwaliteit van de patiënten.

Rafael et al. (73) voerden een open-label, prospectieve studie uit waarin de effecten van sildenafil 50 mg on demand op depressieve symptomen bij mannen met PD werden geëvalueerd. De erectie verbeterde bij ongeveer 85% van de patiënten, en 75% meldde ook een vermindering van de depressieve symptomen. Sildenafil werd goed verdragen en veroorzaakte geen significante PE.

Fowler et al. (75) vergeleken de werkzaamheid van sildenafil en placebo bij mannen met MS in een dubbelblind, gerandomiseerd, multicentrisch onderzoek. Er was een 4-voudige toename van succesvolle reacties in de sildenafil-groep (96 versus 24% in de placebogroep). Sildenafil verbeterde ook aanzienlijk de seksuele tevredenheid, de algemene tevredenheid en de levenskwaliteit. In een studie van Lombardi et al. (71) werd een werkzaamheid van tadalafil van 78% gemeld bij mannen met MS. In deze twee studies werd geen significante PE gerapporteerd.

In een prospectief, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek gebruikten Palmer et al sildenafil in twee doses (25 en 50 mg) bij patiënten met SB en ED. De algemene respons op de therapie werd beoordeeld aan de hand van de internationale index van erectiele functie (IIEF) en een subjectieve beoordeling van erectiestijfheid. Als resultaat toonde sildenafil een dosisafhankelijke toename van de frequentie en duur van erecties, alsmede een verbetering van de bevrediging.

Epilepsie. PDE-5-remmers zijn potentiële proconvulsiva, waardoor voorzichtigheid geboden is bij het voorschrijven ervan aan patiënten met epilepsie. Volgens studies is deze complicatie echter zeer zeldzaam. FDE-5 kunnen proconvulsieve effecten vertonen door verlaging van de epileptische drempel (waarschijnlijk door slaapverstoring of verergering van het obstructief slaapapneusyndroom), alsmede specifieke ECG-veranderingen (alleen tadalafil).

Apomorfine, een niet-selectieve D /D12 -dopamine-receptoragonist, kan worden toegediend via injectie of sublinguaal. Het heeft een matige werkzaamheid en een goede verdraagbaarheid bij de behandeling van milde ED. Studies hebben echter een lagere werkzaamheid van apomorfine aangetoond in vergelijking met orale sildenafil (81, 82). Apomorfine wordt gebruikt om de niet-motorische symptomen van PD te verminderen; bij mannen met PD zijn PI’s zoals spontane erecties en hyperseksualiteit gemeld. Bijgevolg kan apomorfine worden gebruikt bij de behandeling van ED bij PD-patiënten, maar moet het niet worden beschouwd als een alternatief voor sildenafil.

Lokale methoden

Bij intracaveuze therapie worden vasoactieve stoffen in de cavernes van de penis geïnjecteerd om de gladde spieren te ontspannen en een erectie op te wekken.

In 1983 diende Brindley een ICI met fentolamine toe aan drie mannen met een ernstig werveltrauma; de patiënten kregen een adequate erectie. Sindsdien zijn talrijke rapporten gepubliceerd over de werkzaamheid van intracaveuze toediening van fentolamine, papaverine, prostaglandine, vasoactieve darmpeptide en combinaties daarvan. De hoge werkzaamheid van deze middelen bij NED is te danken aan het feit dat zij lokaal werken en de zenuwbanen omzeilen. Lokale therapie wordt doorgaans beschouwd als een tweedelijnsbehandeling na een inadequate respons op FDE-5-remmers. Bovendien kunnen topische geneesmiddelen bij verkeerd gebruik ernstige complicaties veroorzaken (bv. priapisme) en kunnen injecties gepaard gaan met hevige pijn. Dit verklaart de hoge mate van terugtrekking van patiënten uit intracaverneuze therapie.

Papaverine is een opiaatalkaloïde dat werkt als een niet-specifieke PDE-remmer en de intracellulaire concentraties van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) verhoogt, waardoor gladde spieren ontspannen. Papaverine IKI’s waren de eerste klinisch werkzame farmacotherapie voor ED; in vroege studies werd bij ongeveer de helft van de patiënten een volledige erectie bereikt.

Alprostadil/prostaglandine E1 (PGE1). Alprostadil is een krachtige vasodilatator en spierverslapper die identiek is aan natuurlijk PGE1, dat zich bindt aan specifieke receptoren op gladde spiercellen en intracellulair adenylaatcyclase activeert met als gevolg de productie van cAMP, dat op zijn beurt ontspanning induceert via een secundair boodschapper-systeem. PGE1 is de enige vorm van intracaverneuze therapie die door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd. In klinische studies ligt de respons tussen 40-80%. De meest voorkomende PE is penispijn die geen verband houdt met de injectie zelf.

Alprostadil kan ook intra-urethraal worden toegediend met het MUSE-apparaat (Medicated Urethral System For Erections). Deze vorm van therapie heeft echter gemengde resultaten opgeleverd bij patiënten met TCM. De meest effectieve dosis in deze populatie is 1000 µg. Bij veel mannen die geen opbouwende ring gebruiken, gaat de MUSE-therapie vaak gepaard met hypotensie.

Vasoactief intestinaal peptide (VIP) is een neurotransmitter die de bloedstroom, secretie en spiertonus regelt via intracorticale activering van adenylaatcyclase en ontspanning van gladde spieren. VIP verhoogt de intracellulaire concentratie cAMP zonder de cGMP-niveaus te beïnvloeden. Wanneer VIP alleen wordt toegediend, kan het geen erectie opwekken; daarvoor is een combinatie met fentolamine of papaverine nodig. Belangrijke PE’s zijn onder meer roodheid van het gezicht en hoofdpijn. VIP in combinatie met fentolamine wordt momenteel in het Verenigd Koninkrijk en West-Europa gebruikt.

Phentolamine blokkeert postsynaptische adrenerge α1 -receptoren, waardoor gladde spiercontractie wordt voorkomen. Het werkt echter ook op α2 -receptoren, die dit effect kunnen tegengaan. Bijgevolg wordt fentolamine alleen gebruikt in combinatie met papaverine, alprostadil of VIP.

Gecombineerde intracaverneuze therapie is zeer doeltreffend bij TCM en heeft verschillende voordelen, waaronder lagere doseringskosten en een lagere PE-frequentie, omdat elk bestanddeel in een lagere dosering wordt gebruikt. Het gebruik van gecombineerde AKI’s bij andere vormen van ED is slecht bestudeerd. In het algemeen worden zij voorgeschreven als tweedelijnstherapie wanneer FDE-5-remmers niet effectief zijn of bij patiënten met een verhoogd risico op hypotensie (bv. bij MSA).

Bij vacuüm erectieapparaten wordt de penis in een doorzichtige plastic buis geplaatst waarin een vacuümpomp negatieve druk creëert, waardoor er bloed naar de penis stroomt en er een erectie ontstaat. Zodra de penis is vergroot, wordt een bouwring aan de basis van de penis geplaatst. Bij deze methode klagen veel mannen over blauwe plekken, een “koud” penisgevoel en pijn bij het plaatsen van de bouwring. Bij sommige ED-patiënten kan de effectiviteit van VEI oplopen tot 90%. Het belangrijkste voordeel van de techniek is de niet-invasiviteit; nadelen zijn de kosten (niet gedekt door de ziektekostenverzekering), het gebrek aan spontaniteit en de kunstmatigheid van de erectie.

Chirurgische behandeling

Vóór de introductie van FDE-5-remmers was de behandeling van ED gebaseerd op AKI en penisprothesen (PPP). Bij PVP worden opblaasbare of flexibele staven in de corpora cavernosa geïmplanteerd om de stijfheid te bieden die nodig is voor geslachtsgemeenschap. De keuze van het implantaat hangt gewoonlijk af van de functionele capaciteit en de anatomie van de patiënt, de voorkeur van de arts en de chirurgische techniek.

Zerman et al. voerden PHR uit bij 245 mannen met neurologische stoornissen ten gevolge van ruggengraatletsel, tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS), CZS-infectie, MS of SB. De gemiddelde follow-up periode bij 195 patiënten was 7,2 jaar; 50 patiënten trokken zich terug uit de follow-up wegens overlijden of neurologische oorzaken. Interessant is dat bij 135 patiënten het hoofddoel van PPH was om urine-incontinentie te corrigeren en intermitterende katheterisatie te optimaliseren. Van de patiënten bij wie de procedure voor ED werd uitgevoerd, was 82% (en 67% van hun partners) tevreden over de operatie. Tot de complicaties behoorden infectie (5%), perforatie (0-18%) en technisch disfunctioneren (7-33%). De incidentie van perforatie was het hoogst bij flexibele prothesen die via de subcorneale incisie werden geplaatst. Na de invoering van de suprapubische operatietechniek daalde de incidentie van deze complicatie aanzienlijk.

Conclusie

FDE-5-remmers zoals sildenafil hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van ED, en neurogene ED vormt daarop geen uitzondering. Deze geneesmiddelen zijn zeer effectief en veilig bij de meeste mannen met neurogene ED; voorzichtigheid is echter geboden bij het voorschrijven ervan aan patiënten met TCM, MSA en mogelijk PD. IEU is minimaal invasief en zeer effectief, maar veel patiënten weigeren het te gebruiken vanwege pijn, gebruiksgemak en een “koude” penis. Intracavernosale therapie is zeer effectief bij patiënten met TCM, maar is slecht onderzocht bij andere ED-patiënten. Chirurgische behandeling is, net als AKI, een tweedelijns therapie en kan ook worden gebruikt om urinedisfunctie te corrigeren. Chirurgische behandeling bij patiënten met neurogene ED gaat echter gepaard met een verhoogde incidentie van infectie en perforatie in vergelijking met neurologisch intacte mannen. Andere therapieën voor ED, zoals gentherapie of injectie van stamcellen, bevinden zich in een vroeg stadium van onderzoek.

In het algemeen blijft neurogene erectiestoornis een moeilijk te diagnosticeren en te behandelen vorm van ED. Men moet begrijpen dat veel mannen met neurologische aandoeningen ED kunnen hebben die niet direct gerelateerd is aan een neurogene erectiestoornis. Daarom moeten dergelijke patiënten zorgvuldig worden onderzocht om andere ziekten of aandoeningen die ED kunnen veroorzaken, uit te sluiten voordat een behandeling wordt voorgeschreven.

De laatste jaren heeft een betere perceptie van de seksuele functie geleid tot een toename van de opsporing van neurogene ED. Deze trend zou de levenskwaliteit van mannen met neurologische pathologie moeten verbeteren, aangezien deze parameter sterk afhankelijk is van de seksuele functie.